Дисфункция ГАМК при приеме психоактивных веществ

Алкоголь, в частности этанол, оказывает значительное влияние на ГАМК-эргическую систему. Этанол действует как положительный аллостерический модулятор ГАМК-рецепторов, усиливая их активность. Такая модуляция приводит к усилению тормозной нейротрансмиссии, что способствует седативному и анксиолитическому эффектам, связанным с употреблением алкоголя. Однако хроническое употребление алкоголя может привести к адаптации ГАМК-эргической системы.

1. Острое воздействие алкоголя: при остром употреблении алкоголя усиливается ГАМК-эргическая передача сигналов за счёт увеличения частоты и продолжительности открытия каналов в рецепторах ГАМК. Это приводит к усилению торможения нейронной активности, вызывая чувство расслабления и эйфории.
2. Последствия хронического употребления: при длительном употреблении алкоголя в мозге происходят нейроадаптивные изменения, направленные на противодействие чрезмерному торможению, вызванному алкоголем. Эти адаптации могут включать в себя снижение активности или десенсибилизацию ГАМК-рецепторов или изменения в составе субъединиц, которые влияют на функцию рецепторов.
3. Симптомы абстинентного синдрома: при прекращении употребления алкоголя после длительного злоупотребления люди часто испытывают симптомы абстинентного синдрома, характеризующиеся повышенной возбудимостью из-за снижения ГАМК-активности. Это состояние может проявляться в виде тревожности, дрожи, судорог и других неврологических нарушений из-за дисбаланса между возбуждающими (глутаматергическими) и тормозящими (ГАМК-эргическими) сигналами.

У людей с расстройством, связанным с употреблением алкоголя (AUD), наблюдается явная дисфункция ГАМК-эргической системы:

• Снижение уровня ГАМК в коре головного мозга: исследования с использованием магнитно-резонансной спектроскопии показали, что у людей с синдромом отмены алкоголя часто наблюдается более низкий уровень ГАМК в коре головного мозга по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы.
• Нарушение тормозного контроля: дисрегуляция передачи сигналов ГАМК способствует нарушению тормозного контроля над поведением, связанным с употреблением алкоголя, что приводит к компульсивному поиску алкоголя, характерному для алкогольной зависимости.
• Дисбаланс нейромедиаторов: хроническое употребление алкоголя нарушает работу не только ГАМК, но и других нейромедиаторных систем, таких как глутамат и дофамин. Этот дисбаланс ещё больше усиливает тягу к алкоголю и повышает вероятность рецидива во время воздержания.

Было показано, что психостимуляторы, такие как амфетамины (включая метамфетамин), нарушают нормальную передачу ГАМК-сигналов. Злоупотребление стимуляторами амфетаминового типа приводит к нейрохимическим изменениям, которые могут нарушать функцию ГАМК. Исследования показывают, что психостимуляторы могут снижать эффективность как рецепторов ГАМК-А, так и рецепторов ГАМК-Б, которые необходимы для передачи тормозных сигналов.

1. Дисфункция ГАМК-рецепторов: исследования показали, что психостимуляторы могут подавлять активность ГАМК-рецепторов. Например, исследования с использованием метода фиксации потенциала показали, что введение психостимуляторов может привести к конкурентному торможению ГАМК-рецепторов, что приводит к снижению тормозного потенциала. Такое снижение ГАМК-возбуждения может усиливать дофаминергическую активность, способствуя развитию зависимости и психотических симптомов, связанных с употреблением стимуляторов.
2. Нарушение работы ГАМК-рецепторов: Аналогичным образом, есть доказательства того, что психостимуляторы негативно влияют на функциональность ГАМК-рецепторов. Активация этих рецепторов обычно подавляет высвобождение дофамина, однако многократное воздействие психостимуляторов со временем, по-видимому, угнетает этот сигнальный путь. Эта дисфункция может привести к повышенной дофаминергической активности в таких областях, как вентральная область покрышки (VTA), что ещё больше усугубляет поведение, связанное с зависимостью.
3. Изменения в других компонентах системы ГАМК: влияние психостимуляторов не ограничивается только нарушением функций рецепторов; оно также влияет на другие компоненты, такие как переносчики ГАМК (GAT) и глутаматдекарбоксилаза (GAD). Например, исследования показали, что психостимуляторы может усиливать активность обратного захвата GAT-1 в полосатом теле, что приводит к снижению уровня ГАМК во внеклеточной среде. Кроме того, изменения в уровне ферментов, отвечающих за синтез ГАМК, могут способствовать общему снижению её доступности.

Нарушение нормальной ГАМК-эргической функции из-за употребления психостимуляторов имеет серьёзные последствия:

• Психотические симптомы: у людей, злоупотребляющих психостимуляторами, часто наблюдаются психотические симптомы, такие как галлюцинации и бред, — симптомы, напоминающие те, что наблюдаются при шизофрении. Считается, что в основе этих психотических проявлений лежит взаимодействие между ослаблением передачи сигналов ГАМК и повышенной дофаминергической активностью.
• Когнитивные нарушения: когнитивные расстройства, связанные с употреблением психостимуляторов, включают проблемы с вниманием, памятью и процессами принятия решений. Эти нарушения могут быть связаны с дисфункциональным взаимодействием между возбуждающими глутаматергическими и тормозящими ГАМК-ергическими системами в критически важных областях мозга, таких как префронтальная кора.
• Уязвимость к зависимости: изменённое состояние системы ГАМК не только способствует немедленному психологическому эффекту, но и повышает уязвимость к развитию расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. По мере того, как люди всё больше полагаются на стимуляторы, вызывающие эйфорию, они могут попасть в замкнутый круг, в котором ослабление тормозного контроля приводит к усилению стремления к наркотикам.

Исследования показывают, что психоделики могут нарушать нормальную передачу ГАМК-сигналов. Это нарушение может проявляться в ослаблении тормозного контроля над возбуждающей нейротрансмиссией. Например:

1. Нарушение торможения: употребление психоделиков связано со снижением активности рецепторов ГАМК или изменениями в их функционировании. Это может привести к дисбалансу, при котором возбуждающие сигналы преобладают из-за недостаточного тормозного контроля.
2. Изменение высвобождения нейромедиаторов: психоделики могут модулировать высвобождение различных нейромедиаторов, в том числе глутамата. Повышенная глутаматергическая активность может приводить к последующим эффектам на ГАМК-эргические нейроны. При усилении возбуждающей нейротрансмиссии могут включаться компенсаторные механизмы, влияющие на уровень ГАМК.
3. Модуляция рецепторов ГАМК: некоторые исследования показывают, что психоделики могут влиять на функцию или экспрессию рецепторов ГАМК. Такая модуляция потенциально может изменить тормозящее воздействие ГАМК на нейронные цепи.
4. Нейропластичность: известно, что психоделики способствуют нейропластичности — способности мозга перестраиваться, формируя новые нейронные связи. Этот эффект может помочь восстановить баланс в дисфункциональных нейромедиаторных системах, в том числе связанных с ГАМК.

1. У людей с HPPD есть основания полагать, что галлюциногенные препараты могут приводить к хроническому нарушению торможения зрительных путей обработки информации. Это нарушение торможения может быть вызвано повреждением или дисфункцией ГАМК-эргических интернейронов, которые в норме служат для подавления чрезмерной активности нейронов. Нарушение этих тормозных путей может привести к гиперактивности системы обработки зрительной информации, что вызывает устойчивые галлюцинации, характерные для HPPD.
2. Исследования показывают, что галлюциногены, такие как ЛСД и МДМА, могут вызывать долгосрочные изменения в серотонинергических системах, которые взаимодействуют с ГАМК-рецепторами. В частности, известно, что галлюциногены действуют как агонисты серотониновых рецепторов (в частности, 5-HT₂A-рецепторов), которые могут влиять на высвобождение ГАМК. Если эти серотониновые пути нарушаются из-за предшествующего употребления наркотиков, это может привести к состоянию, в котором возбуждающие сигналы преобладают над тормозящими.